Dati in real life
Federico Diotallevi, Anna Campanati, Giulia Radi, Elisa Molinelli, Annamaria Offidani
Dipartimento di Scienze Cliniche e Molecolari, Clinica Dermatologica
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delle Marche
Introduzione
La psoriasi è una dermatosi infiammatoria eritemato-desquamativa caratterizzata da un decorso cronico recidivante. Dal punto di vista eziologico, è considerata una patologia multifattoriale, dovuta alla combinazione di fattori genetici e ambientali 1. Nonostante le manifestazioni cliniche siano variabili, classicamente si presenta con chiazze eritematose a limiti netti, coperte da squame bianco-argentee, che possono avere un’estensione limitata o essere diffuse a tutto l’ambito cutaneo 2.
Ad oggi abbiamo a disposizione un ampio ventaglio di trattamenti che hanno come obiettivo la riduzione dell’infiltrato infiammatorio e l’iperproliferazione dei cheratinociti. La scelta della terapia non è semplice e dipende da molteplici fattori come: la gravità della malattia, la presenza dell’interessamento articolare, le eventuali comorbidità associate, la frequenza delle recidive, l’aderenza alle cure e le aspettative del paziente, i pregressi fallimenti terapeutici per inefficacia primaria o secondaria 2.
Ixekizumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega selettivamente all’interleuchina 17A (IL-17A) e inibisce la sua interazione con il proprio recettore 4. L’IL-17A è una citochina coinvolta nella normale risposta infiammatoria e immunitaria dell’individuo: viene secreta normalmente dalle cellule TH17, linfociti CD4+ attivati, a seguito di un qualunque stimolo infettivo. E’ stato approvato dalla Food and drug administration statunitense (FDA) nel marzo 2016 per il trattamento di pazienti adulti affetti da psoriasi a placche di grado moderato-severo candidabili a terapia sistemica o a fototerapia 5.
Nei soggetti psoriasici è stata ampliamente dimostrata una disregolazione del sistema immunitario. Infatti IL-17A risulta presente in concentrazioni più elevate nella cute affetta da psoriasi, con livelli fino a sei volte maggiori di quelli ritrovati nella cute non psoriasica. Dal punto di vista fisiopatogenetico essa risulta svolgere tre ruoli fondamentali nella patologia psoriasica: contribuisce all’attivazione, al reclutamento e all’inibizione dell’apoptosi dei neutrofili che si trovano nell’epidermide delle lesioni psoriasiche; potenzia l’angiogenesi caratteristica della patologia; contribuisce alla promozione e al rilascio di citochine e chemochine infiammatorie (es. TNF-alfa, IL-1, IL-6 e CCL20) associate alla riacutizzazione della psoriasi. IL-17A risulta quindi essere una delle principali citochine coinvolte direttamente nell’iperproliferazione cheratinocitaria caratteristica della patologia, essendo coinvolta inoltre nella parte finale della cascata infiammatoria. Maggiori livelli di IL-17A nella cute sono stati collegati anche a una maggiore gravità della psoriasi 6,7.
Ixekizumab inibisce il rilascio di citochine e chemochine pro-infiammatorie legandosi all’IL17-A e prevenendo il suo legame con il recettore, bloccando così il meccanismo chiave che innesca la patologia 8.
Materiali e metodi
Questo è uno studio spontaneo, open-label, prospettico, non randomizzato, eseguito in accordo con l’ultima revisione della Dichiarazione di Helsinki (2009/58). Riportiamo i dati in real life di 12 pazienti (di età maggiore di 18 anni) affetti da psoriasi di grado moderato-severo sottoposti a trattamento con ixekizumab. Sono stati arruolati pazienti afferiti alla nostra Clinica dermatologica da settembre 2017 a marzo 2018, 12 individui di etnia caucasica (10 maschi, 2 femmine, età media 58,1 anni; range 30-75 anni) che soddisfacevano i criteri di inclusione nello studio: erano affetti da psoriasi a placche di grado moderato-severo (PASI≥10 e/o DLQI≥10 e/O BSA≥10) e candidabili al trattamento con ixekizumab (HIV, HBV HCV negativi). Tutti i pazienti arruolati sono stati sottoposti a visita clinica al baseline (T0): sono stati acquisiti i dati personali, sono stati effettuati anamnesi ed esame obiettivo volti a individuare comorbilità rilevanti e a valutare il livello di qualità della vita attraverso il calcolo del DLQI (Dermatology life quality index).
Da un punto di vista dermatologico sono stati valutati i seguenti parametri: PASI (Psoriasis Area Severity Index), BSA (Body Surface Area), PGA (Physician’s Global Assessment) e NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) quest’ultimo solo in caso di coinvolgimento ungueale. Solo 2 dei 12 pazienti arruolati soffrivano di artrite psoriasica.
Dopo la prima visita tutti i pazienti hanno iniziato il trattamento con ixekizumab (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA) secondo il seguente protocollo: al baseline (settimana 0), 160 mg di ixekizumab; dalla settimana 2 alla 12, 80 mg ogni 2 settimane (periodo di induzione)9. I pazienti sono stati rivalutati dopo 4 (T1) e dopo 12 (T2) settimane dall’inizio del trattamento per saggiare l’efficacia e la sicurezza della terapia.
Discussione e conclusioni
In tutti i pazienti è stata rilevata una notevole riduzione dei sintomi solo dopo le prime quattro settimane di trattamento, infatti dopo essere stati valutati al T1 ,11/12 (91,7%) raggiungevano PASI 50 e 1/12 raggiungeva PASI 75%. L’unico paziente che non aveva raggiunto il PASI 50 alla settimana 4 era affetto da una forma severa di psoriasi sub-eritrodermica e comunque raggiungeva il PASI 70 alla settimana 12 (T2).
Dopo 12 settimane di trattamento tutti 12 pazienti mostravano un importante miglioramento clinico con una riduzione del PASI addirittura maggiore del 75% in 10/12 pazienti (83,3%). Si noti che in due pazienti si assisteva al raggiungimento di PASI 90. Dato il trend di rapida riduzione del PASI è intuitivo pensare che pazienti restanti mostrino simili risultati ma in un tempo maggiore. Tutti i risultati sono visibili nelle tabelle 1 e 2.
Tab. 1 – Valori medi di PASI, PGA, BSA e DLQI dopo 4 (T4) e 12 (T12) settimane dall’inizio del trattamento
Tab. 2 – PASI50, PASI75, PASI90 dopo 4 (T4) e 12 (T12) settimane dall’inizio del trattamento
Questi dati sono derivati da osservazioni in “real life”, pertanto in linea, sebbene non sovrapponibili con quelli presentati negli studi registrativi del programma UNCOVER (10).
Ancor più rilevante è il rapido miglioramento della qualità della vita dei pazienti dimostrato dalla valutazione del DLQI effettuata in tutti i pazienti prima e dopo 4 e 12 settimane dall’inizio del trattamento. Dopo 12 settimane di terapia infatti si notava un importante miglioramento della qualità della vita passando da un DLQI medio di 18 a un DLQI medio minore di 3. Abbiamo inoltre confrontato i valori di DLQI con quelli di PGA alla settimana 12 abbiamo osservato che 4/12 pazienti (33,3%) raggiungevano la minimal disease activity (MDA) presentando PGA 0-1 e DLQI 0-1.
Fig. 1 – Psoriasi a placche prima del trattamento (T0)
Fig. 2 – Psoriasi a placche dopo 4 settimane di trattamento (T1)
Fig. 3 – Psoriasi a placche dopo 12 settimane di trattamento (T2)
Infine da segnalare anche il miglioramento dell’onicopatia psoriasica dell’unico paziente affetto da psoriasi ungueale che, seppur lento, è presente e visibile già dopo 4 settimane dall’inizio del trattamento con riduzione del NAPSI del 20%. Dopo 12 settimane dall’inizio della terapia il NAPSI si riduce di un ulteriore 20%.
Fig. 4 – Psoriasi ungueale prima (T0), dopo 4 settimane (T1) e 12 settimane (T2) di trattamento
I dati preliminari ottenuti nelle nostre osservazioni cliniche, appaiono in linea con i dati pubblicati in letteratura (Tab. 1): ixekizumab, grazie alle sue caratteristiche molecolari, tra cui l’elevata affinità con IL17-A, risulta essere rapido ed efficace nella riduzione dei sintomi, con un repentino miglioramento della qualità della vita dei pazienti anche nel caso di pazienti con comorbilità e con esperienza di fallimento di altre terapie biologiche, anche nel caso in cui la psoriasi sia presente in sedi difficili come ad esempio la localizzazione ungueale.
Bibliografia
1. Chandra A1, Ray A1, Senapati S2, Chatterjee R3. Genetic and epigenetic basis of psoriasis pathogenesis. Mol Immunol. 2015 Apr;64(2):313-23. doi: 10.1016/j.molimm.2014.12.014. Epub 2015 Jan 13.
2. Whan B. Kim, Dana Jerome and Jensen Yeung; Diagnosis and management of psoriasis Canadian Family Physician April 2017, 63 (4) 278-285;
3. Gisondi P, Altomare G, Ayala F, Bardazzi F, Bianchi L, Chiricozzi A, Costanzo A, Conti A, Dapavo P, De Simone C, Foti C, Naldi L, Offidani A, Parodi A, Piaserico S, Prignano F, Rongioletti F, Stingeni L, Talamonti , Girolomoni G. Italian guidelines on the systemic treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 May;31(5):774-790. doi: 10.1111/jdv.14114. Epub 2017 Feb 27.
4. Blauvelt, Andrew, Gooderham, Melinda, Iversen, Lars. Efficacy and safety of ixekizumab for the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis : Results through 108 weeks of a randomized , controlled phase 3 clinical. J Am Dermat 2017
5. Farahnik B1, Beroukhim K2, Zhu TH3, Abrouk M4, Nakamura M5, Singh R2, Lee K5, Bhutani T5, Koo J5.Ixekizumab for the Treatment of Psoriasis: A Review of Phase III Trials. Dermatol Ther (Heidelb). 2016 Mar;6(1):25-37. doi: 10.1007/s13555-016-0102-0. Epub 2016 Feb 24.
6. Chang SH, Dong C. A novel heterodimeric cytokine consisting of IL-17 and IL-17F regulates inflammatory responses. Cell Res 2007;17(5):435–440.
7. Lynde, Charles W, Poulin, Yves, Vender, Ronald, Bourcier, Marc, Khalil, Sam. Interleukin 17A: Toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Dermat 2014
8. 14. Krueger JG, Fretzin S, Suárez-fariñas M, et al. IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(1):145.e9–154.e9.
9. Taltz [package insert] Eli Lilly and Company; Indianapolis, IN: 2016.
10. Griffi, Christopher E M, Reich, Kristian, Lebwohl, Mark, Kerkhof, Peter Van De, Paul, Carle, Menter, Alan, Cameron, Gregory S Erickson, Janelle, Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis ( UNCOVER-2 and UNCOVER-3 ): results from two phase 3 randomised trials. The Lancet 2015.