Andrea Ranghino
Dipartimento di Nefrologia, Dialisi e trapianto di Rene,
AOU Ospedali Riuniti di Ancona
Insegnamento di Nefrologia
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Politecnica delle Marche
La conoscenza della fisiologia e degli strumenti disponibili per valutare la funzione renale e i segni di danno, associata alla conoscenza della diagnostica mirata per lo studio delle malattie renali, devono essere parte del bagaglio culturale di ogni Medico.
Introduzione
Nella valutazione del paziente con nefropatia sarà necessario tenere sempre in considerazione quali sono le funzioni che i reni svolgono nel nostro organismo, il che guiderà nella ricerca dei segni e dei sintomi potenzialmente presenti nel paziente. I reni infatti contribuiscono alla regolazione dell’omeostasi corporea dell’acqua e dei soluti, all’escrezione dei prodotti del catabolismo cellulare e delle sostanze esogene ed alla regolazione dell’equilibrio acido-base. Svolgono inoltre un’azione endocrina contribuendo al mantenimento del metabolismo minerale e della eritropoiesi. Intervengono infine nel controllo pressorio sia attraverso la liberazione di ormoni sia attraverso il riassorbimento di acqua e sodio.
I quadri clinici che si incontrano nella professione sono prevalentemente quelli relativi a pazienti con malattia renale cronica nei quali sarà fondamentale provvedere a quantificare la funzione renale residua (GFR) utilizzando le formule disponibili in letteratura quali la CKD-EPI, la MDRD o la formula di Cockroft e Gault o in ultimo ma non meno importante la misurazione della clearance della creatinina. La rilevazione del GFR consentirà di stadiare il paziente in accordo con il grado di insufficienza renale sulla base del quale si debbono richiedere ulteriori esami finalizzati a valutare la presenza di patologie secondarie all’IRC quali l’anemia, l’iperparatiroidismo secondario, etc. La misurazione del GFR sarà inoltre utile per adeguare il dosaggio dei farmaci, per attuare eventuale profilassi nefroprotettive in caso di necessità di esami con mezzo di contrasto iodato e per pianificare i controlli clinico-laboratoristici successivi. Il danno renale tuttavia potrà esordire come danno acuto caratterizzato da un rapido decremento della funzione renale associato a meno a contrazione della diuresi sino all’anuria. In tale situazione sarà fondamentale provvedere ad eseguire gli accertamenti utili per orientarsi verso una diagnosi di danno renale parenchimale piuttosto che pre-renale o su base ostruttiva; infine si potrà imbattersi in pazienti che anche in assenza di alterazioni della funzione renale potranno avere quadri caratterizzati da anomalie urinarie isolate, sindrome nefrosica o nefritica o disordini idro-elettrolitici suggestivi per patologie glomerulari o tubulo-interstiziali.
Gli strumenti di cui si dispone per addivenire ad una diagnosi sono innanzitutto l’esame delle urine, quindi gli esami ematochimici, la diagnostica per immagini e la biopsia renale. L’anamnesi familiare e patologica del paziente, tuttavia, riveste un ruolo di primaria importanza.
Si dovrà quindi indagare sulla eventuale presenza di patologie quali l’ipertensione, il diabete, le nefropatie e le patologie autoimmuni nei familiari del paziente. Successivamente sarà fondamentale l’anamnesi patologica del paziente concentrandosi sulla presenza di ipertensione, cardiopatie, vasculopatie periferiche, diabete ed eventuali nefropatie note. Si dovrà indagare sull’assunzione di farmaci nefrotossici quali FANS, aminoglicosidici etc, esecuzione di esami con mezzo di contrasto iodato o manovre endovascolari, eventuali episodi infettivi, etc. Nelle donne sarà fondamentale eseguire un’anamnesi ginecologica mirata a valutare eventuali complicanze renali insorte durante le gravidanze. L’esame obiettivo dovrà essere mirato principalmente alla ricerca di segni e sintomi legati all’espansione del volume extracellulare (incremento del peso corporeo in poco tempo, aumento della pressione arteriosa, edemi periferici, rumori umidi all’auscultazione del torace, etc) o al contrario di deplezione di volume (riduzione dei valori pressori, assenza di lago salivare, etc). Utile sarà la ricerca di soffi vascolari sistodiastolici in sede peri-ombelicale suggestivi per stenosi dell’arteria renale. Un’attenta valutazione dei polsi agli arti inferiori potrà aiutare ad escludere o ad accertare la presenza di vasculopatia periferica. La presenza di livedo reticularis e cianosi delle estremità potrebbero suggerire un embolismo colesterinico.
Al paziente si chiederà inoltre se sono presenti sintomi urinari quali disuria, pollachiuria, etc e se ha notato una contrazione della diuresi o al contrario un aumento del volume urinario o la presenza di urine color coca-cola (espressione di macroematuria), etc. Di fronte ad un paziente affetto da malattia renale in stadio terminale in terapia emodialitica, particolare attenzione andrà prestata nella valutazione dell’accesso vascolare che potrà essere caratterizzato da una fistola arterovenosa agli arti superiori dove si dovrà apprezzare il thrill o il soffio astenendosi dall’eseguire prelievi o misurazioni della pressione sull’arto sede di fistola. Il paziente potrebbe inoltre essere in dialisi peritonale ed essere quindi portatore di catetere peritoneale in addome, da considerare pertanto la possibilità di peritonite se dolore ad- dominale associato o meno a febbre. Infine il paziente potrà essere portatore di trapianto renale che di norma sarà singolo e posizionato in fossa iliaca. In tale paziente l’esame obiettivo dovrà essere mirato ad escludere dolore o dolorabilità in sede di tra- pianto associato o meno a febbre, che dovrà orientarvi verso una possibile diagnosi di rigetto acuto. Particolare attenzione dovrà essere fatta circa l’anamnesi farmacologica relativa ai farmaci immunosoppressori ed alle eventuali interazioni farmacologiche con altri farmaci.
L’esame delle urine
L’esame delle urine rimane ancor oggi fondamentale nella diagnostica nefrologica. Innanzitutto, deve essere eseguito sulle urine di prima mattina dopo aver deterso i genitali e raccogliendo il mitto intermedio. Si compone di due parti, l’esame chimi- co fisico e l’esame del sedimento.
L’esame chimico-fisico include il colore, che insieme al peso specifico fornirà informazioni circa la concentrazione delle urine. Un colore giallo-ambrato particolarmente intenso associato ad un p.s. elevato, superiore a 1020, sarà suggestivo per IRA pre-renale. Al contrario in presenza di un’IRA parenchimale il p.s. sarà attorno a 1010 come quello che si incontra nelle forme avanzate di IRC. Sempre nelle urine l’osmolarità e la sodiuria potranno essere d’ausilio nella diagnosi differenziale tra IRA pre-renale e parenchimale. L’osmlarità urinaria sarà elevata (<500 mOsm/Kg acqua) e la sodiuria ridotta (< 20mEq/L) nell’IRA pre-renale. L’eventuale torbidità delle urine vi orienterà verso un’infezione delle vie urinarie.
| Esame emocromocitrometrico | |||
| leucopenia | tossicità da farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide, azatiopri- na (evitare associazione allopurinolo+azatioprina), micofenolato mofetile, etc | ||
| infezione da CMV, infezioni delle vie urinarie da gram negativi | |||
| leucocitosi | infezione delle vie urinarie | ||
| linfocitosi | infezione virale: EBV, etc | ||
| incremento degli eosinofili | infezione parassitaria | ||
| reazioni allergiche | |||
| embolismo colesterinico | |||
| nefrite interstiziale | |||
| Anemia | |||
| normocromica normocitica | secondaria a deficit di eritropoietina in IRC in stadio avanzato | ||
| tossicità da farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide, etc | |||
| infezione da Parvovirus B19 | |||
| ipocromica microcitica | da perdita | ||
| macrocitica | da carenza di Vit. B12 e folati | ||
| emolitica | se associata a piastrinopenia ricercare schistociti nel sospetto di microangiopatia trombotica: PTT, SEU tipica, SEU atipica | ||
| reticolociti | se ridotti sospettare anemia secondaria a deficit di eritropietina | ||
| schistociti | se presenti sospettare microangiopatia trombotica | ||
| Piastrine | |||
| piastrinosi | reattiva nel contesto di infezioni | ||
| trombocitemia essenziale | |||
| piastrinopenia | tossicità da farmaci immunosoppressori: ciclofosfamide, azatiopri- na, micofenolato mofetile, etc | ||
| infezione da CMV | |||
| HIT, Ab anti-PLT, LES | |||
| Proteine nel sangue | |||
| Proteine totali | ridotte nella paziente con sd nefrosica | ||
| albumina | ridotta nella paziente con sd nefrosica | ||
| Quadro elettroforetico sieroproteico | sd nefrosica: riduzione dell’albumina e gamma globuline e incre- mento delle alfa-2 e beta-globuline | ||
| incremento delle gamma-globuline monoclonale: MGUS, MM | |||
| incremento delle gamma-globuline policlonale: LES, connettiviti, epatopatie, infezioni croniche | |||
| Diagnostica immunologica | |||
| Immunofissazione siero | MM, malattia da catene leggere | ||
| Immunofissazione urine | MM, malattia da catene leggere | ||
| C3, C4 | ridotti nelle GN post-infettive, nefrite lupica , GNMP, GN associate a crioglobuline, embolismo colesterinico | ||
| ENA, Ab anti-ds-DNA | nefrite lupica | ||
| Ab anti-C1q | nefrite lupica | ||
| Ab anti-MB capillari glomerulari | sd di Goodpasture | ||
| ANCA | |||
| c-ANCA | granulomatosi di Wegener | ||
| p-ANCA | GNRP, poliangioite microscopica, sd di Churg-Strauss | ||
| Crioglobuline | GNMP | ||
| Ab anti-fosfolipidi | nefrite lupica | ||
| Ab anti-anticardio- lipina | nefrite lupica | ||
| Ab anti-PLA2R | Se elevati è possibile fare diagnosi di GN membranosa idiopatica senza necessità di esecuzione di biopsia renale | ||
| IgA sieriche | Se elevate possibile nefropatia a depositi di IgA, porpora di Schönlein-Henoch | ||
| Sierologia infettiva | |||
| Sierologia per HBV | GNM | ||
| Sierologia per HCV | GNMP in corso di crioglobulinemia | ||
| Sierologia per HIV | Nefropatia associata a HIV, altre GN | ||
| Titolo anti-streptoli- sinico | GN post-streptococcica | ||
| Indici metabolici e del ricambio | |||
| glicemia, Hb glicata | Se elevate possibile nefropatia diabetica | ||
| ac. urico | possibile iperuricemia nel paziente con insufficienza renale | ||
| urea | incrementata nei pazienti con insufficienza renale | ||
| sodio | nell’insufficienza renale acuta una sodiemia elevata potrebbe es- sere suggestiva di riduzione dell’acqua corporea suggerendo una causa pre-renale, al contrario una iposodiemia di espansione del volume extracellulare | ||
| potassio | nella insufficienza renale sia acuta che cronica il potassio potreb- be essere elevato con necessità di trattamento in urgenza; l’ipo- potassiemia potrebbe essere legata a tubulopatie, nefriti intersti- ziali, diuretici, etc | ||
| calcio | nell’insufficienza renale cronica la calcemia è spesso ridotta, nel caso di sd nefrosica utile derivare il calcio ionizzato in considera- zione dell’ipoalbuminemia | ||
| fosforo | nell’insufficienza renale cronica fosforemia tendenzialmente elevata | ||
| PTH | nell’insufficienza renale cronica il PTH sarà elevato in quadro di iperparatiroidismo secondario | ||
| colesterolo tot | elevato nella sd nefrosica | ||
| trigliceridi | elevati nella sd nefrosica | ||
| sideremia, satura- zione trasferrina, ferritina | utili per valutare eventuale carenza marziale in pazienti con ne- cessità di terapia con agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESA) | ||
| CK e mioglobina | se elevati sospettare rabdomiolisi | ||
| LDH, aptoglobina, bi- lirubina indiretta | se elevati sospettare microangiopatia trombotica | ||
| EGA su sangue venoso | |||
| pH | se ridotto possibile quadro di acidosi metabolica scompensata se- condaria a insufficienza renale | ||
| bicarbonati plasmatici | se ridotti suggeriscono quadro di acidosi metabolica secondaria a insufficienza renale | ||
Tabella 1 – Esami ematochimici comunemente effettuati in ambito nefrologico e possibile loro interpretazione in riferimento alle patologie nefrologiche
Il pH, che indica il grado di acidificazione, se alcalino potrebbe essere suggestivo di un’infezione sostenuta da Proteus o da E. Coli o di una disfunzione tubulare. La presenza di emoglobina suggerisce la presenza di eritrociti o emolisi o rabdomiolisi in quanto non è possibile discriminare tra mioglobina ed emoglobina. Pertanto sarà necessario valutare il sedimento e nel caso di assenza di eritrociti eseguire dosaggio ematico di indici di emolisi e se assenti di CK e mioglobina. La presenza di nitriti associati a positività dell’esterasi leucocitaria suggerisce un’infezione delle vie urinarie. Il glucosio se presente orienterà verso una diagnosi di diabete, tuttavia la presenza di glicosuria in assenza di diabete dovrà orientare verso una ridotta soglia di riassorbimento renale come nella sindrome di Fanconi.
L’esame chimico-fisico delle urine riporta inoltre la misurazione della perdita proteica, sintomo di danno renale. Tuttavia, l’esame migliore per valutare e quantificare la perdita di proteine nelle urine rimane il dosaggio delle proteine nelle urine delle 24 ore. Livelli di proteinuria superiori a 150 mg/24 ore sono suggestivi di nefropatia. In tale situazione sarà necessario confermare il dato avviando una seconda raccolta di urine per escludere cause di proteinuria benigna quali infezioni delle vie urinarie, febbre o esercizio fisico prolungato. Potrà essere utile tipizzare la proteinuria differenziandola in: glomerulare da aumentata permeabilità glomerulare, o da sovraccarico secondaria a produzione di proteine a basso PM come nei casi di malattia da catene leggere; tubulare (patologie tubulo-interstiziali). Nel paziente diabetico o iperteso si dovrà dosare la microalbuminuria (v.n. 30-300 mg/24 ore) che se presente costituisce un segno di danno renale precoce e correla con il rischio cardio-vascolare.
Un altro esame utile per valutare la perdita proteica evitando la raccolta delle urine delle 24 ore è il rapporto albumina/creatinina sulle urine (v.n. < 3 mg/g).
Il sedimento urinario
L’esame del sedimento urinario può evidenziare la presenza di emazie la cui morfologia orienterà verso una patologia renale qualora siano dismorfiche ed in numero superiore all’80% degli eritrociti presenti. Nel caso di emazie normoconservate ci si orienterà verso una causa urologica (litiasi renale, infezione delle vie urinarie, neoplasie vescicali, etc.). La presenza di leucociti in numero maggiore di 10 per campo suggerisce la presenza di infezione delle vie urinarie o di pielonefrite acuta. In tale situazione sarà presente febbre e dolore lombare.
Nel sedimento si possono trovare anche cilindri che potranno essere ialini, non sempre sintomo di nefropatia e spesso costituiti da mucoproteina di Tamm-Horsfall; granulosi ossia costituiti da frammenti o cellule tubulari danneggiate; cellulari ed eritrocitari suggestivi per nefropatia.
I cristalli se presenti nel sedimento suggeriscono una diagnosi di litiasi renale.
Valutazione del filtrato glomerulare
La misurazione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) è un indicatore clinico direttamente correlato alla massa nefronica. Consente pertanto di valutare l’entità della funzione renale, la capacità di escrezione di farmaci e quindi l’eventuale necessità di adeguamento posologico e di terapia sostitutiva. Il metodo migliore per il calcolo della GFR è rappresentato dalla clearance della inulina; tuttavia comportando tale esame l’infusione di inulina al paziente e non può essere eseguito nella routine clinica. La clearance della creatinina al contrario rappresenta il gold standard nella misurazione della GFR in clinica, tuttavia necessita la raccolta delle urine delle 24 ore e per tale motivo è di difficile realizzazione. Sono quindi disponibili alcune formule che consentono, a partire dal valore di creatinina plasmatica e da dati antropometrici quali peso corporeo, età, sesso, di stimare la GFR. Tra questi si ricorda la formula di Cockroft e Gault, MDRD e la CKD-EPI. La cistatina C sierica potrebbe essere usata in sostituzione della creatinina, tuttavia non tutti i laboratori hanno la disponibilità di dosarla.
Infine la GFR può essere valutata anche attraverso l’utilizzo di traccianti radioisotopici come il 99mTC DTPA usato per la scintigrafia renale, che consente di valutare non solo il filtrato glomerulare complessivo ma anche relativo ai singoli emuntori.
Biopsia renale
La biopsia renale rappresenta l’indagine più importante per definire con esattezza la diagnosi di nefropatia, la prognosi ad essa correlata e la corretta terapia. Attualmente la biopsia renale viene eseguita routinariamente con tecnica percutanea ecoguidata real-time. Tuttavia, in rari casi può essere eseguita a cielo aperto (chirurgica) o per via transgiugulare. Queste ultime sono riservate a pazienti monorene tranne nel caso di biopsia del rene trapiantato nel quale viene fatta con tecnica percutanea ecoguidata e nel caso di difetti gravi della coagulazione. I frustoli renali prelevati sono processati per l’analisi in microscopia ottica ed elettronica e per l’immunofluorescenza. Indicazioni alla biopsia renale sono: la sindrome nefrosica, la sindrome nefritica, le anomalie urinarie isolate (macroematuria di origine glomerulare e proteinuria persistente maggiore di 1 g/24 ore), il danno renale acuto di incerta eziologia, disfunzioni del trapianto renale. Tuttavia, la biopsia renale andrà considerata anche nei casi di microematuria isolata, nefropatia in corso di diabete o in gravidanza, in- sufficienza renale cronica da causa sconosciuta e nelle nefropatie ereditarie. Controindicazioni sono la diatesi emorragica, l’ipertensione maligna non controllata dalla terapia antiipertensiva, la non collaborazione del paziente, il rene unico. Tuttavia, in tali casi potrà essere valutata la possibilità di biopsia a cielo aperto o transgiugulare.
Diagnostica per immagini
L’ecografia e l’ecocolordoppler
L’ecografia renale consente di valutare le dimensioni renali, lo spessore della corticale e la sua ecogenicità. Ridotte dimensioni renali associate ad una riduzione dello spessore della corticale che può presentarsi con ecogenicità incrementata sono segni di danno renale cronico. L’ecografia inoltre consente di valutare anomalie dell’apparato calicopielico come idrouretero nefrosi, lesioni solide o liquide intraparenchimali renali come le cisti, etc. Consente inoltre di determina- re la presenza di litiasi renale. L’ecocolordoppler permette di valutare eventuali stenosi dell’arteria renale responsabili di ipertensione nefrovascolare; in particolare una velocità di picco sistolico (VPS) < 180 cm/sec è indicativa di stenosi > 70%. L’ecocolordoppler consente di misurare l’indice di resistenza intraparenchimale renale che se elevato > 0,8 suggerisce nel paziente con reni nativi una glomerulosclerosi ed una fibrosi interstiziale spesso secondarie a nefroangiosclerosi o malattia ateroembolica renale, mentre nel paziente con trapianto renale un possibile rigetto acuto. L’ecocolordoppler è inoltre utile per diagnosticare fistole artero-venose intraparenchimali spontanee o iatrogene (post-bioptiche).
L’angiografia renale
Come l’ecocolordoppler consente di valutare la vascolarizzazione renale, tuttavia comporta l’infusione di mezzo di contrasto iodato e sarà pertanto da riservare a paziente in cui vi sia la necessità di confermare/escludere una stenosi dubbia diagnosticata con l’ecocolordoppler o nell’ottica di procedere ad un’eventuale angioplastica di stenosi dell’arteria renale. L’angiografia come l’ecocolordoppler è utile per diagnosticare fistole arterovenose intraparenchimali spontanee o iatrogene (post-bioptiche) con possibilità di essere sottoposte ad embolizzazione percutanea.
Tomografia computerizzata e risonanza magnetica nucleare
La Tomografia computerizzata e la risonanza magnetica consentono di confermare la presenza lesioni eteroplastiche renali dubbie all’esame ecografico, di confermare o escludere la presenza di litiasi renale, di far diagnosi di pielonefrite acuta, etc. Sono inoltre di aiuto nella diagnosi di patologie neoplastiche che possono essere alla base di alcune glomerulonefriti come la GN membranosa. Tuttavia, tali esami spesso per essere diagnostici comportano l’impiego di mezzo di contrasto che nel caso della TC è iodato, pertanto in considerazione del potenziale nefrotossico di tale mdc il paziente con malattia renale dovrà essere sottoposto preventivamente a profilassi nefroprotettiva. Nel caso di necessità di somministrazione di mdc a base di gadolinio usato per la RMN, in considerazione della possibilità di accumulo nei tessuti di tale ione, nei pazienti con insufficienza renale di grado modera- to-severo con conseguente rischio di sviluppo di fibrosi sistemica nefrogenica, tale esame non potrà es sere eseguito in pazienti con GFR < 30 ml/min se non in condizioni in cui sia considerato un esame essenziale.
Altri esami utili in nefrologia
Fundus oculi: la presenza di retinopatia diabetica potrebbe aiutare nella diagnosi di nefropatia diabe- tica in paziente diabetico con proteinuria.
Ecocardiografia: la presenza di ipertrofia ventricolare sinistra potrebbe aiutare nella diagnosi di malattia renale cronica su base nefroangiosclerotica.
Conclusioni
In sintesi lo studio del paziente nefropatico comporta una raccolta anamnestica il più possibile dettagliata, un attento esame obiettivo poiché le patologie renali spesso sono secondarie a patologie sistemiche quali l’ipertensione arteriosa, il diabete, malattie autoimmuni o a farmaci nefrotossici quali i FANS, etc.
La valutazione della funzione renale attraverso il calcolo del GFR dovrebbe essere fatta routinariamente ogni qualvolta il paziente necessiti di eseguire esami con mezzo di con- trasto per poter impostare una terapia di nefroprofilassi o per evitare il rischio di sovradosaggio dei farmaci soprattutto nei pazienti anziani e comorbidi. Alla semplice valutazione del GFR dovrà seguire un esame delle urine che se positivo per la presenza di proteine o sangue c orienterà verso un danno renale anche in presenza di un GFR conservato. In presenza di anomalie urinarie isolate o associate a sindromi nefrosica o nefritica dovranno essere effettuati esami ematochimici mirati a escludere patologie autoimmuni, tubulo-interstiziali che potranno a loro volta suggerisce un esame bioptico renale. La diagnostica per immagini ed in particolare l’ecografia potrà aiutare ad escludere/confermare patologie ostruttive, lesioni eteroplastiche o orientare verso una diagnosi di malattia renale cronica in presenza di dimensioni renali ridotte. In ogni caso la valutazione del paziente nefropatico andrà condivisa con il Collega nefrologo al fine di creare attorno al paziente una rete medica in grado di risolvere nel migliore dei modi e nel minor tempo possibile una patologia renale reversibile o, in caso di cronicità della stessa, di garantire un monitoraggio sufficiente a intervenire precocemente sulle patologie secondarie alla malattia renale cronica quali l’anemia, il metabolismo calcio-fosforo nonché rallentare il più possibile la progressione del danno renale.